专家称新冠特效药VV116证据不足：新冠特效药有什么标准
成功背后的猫腻
近日，国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)上发表了一篇有关中科院上海药物研究所和君实生物共同开发的新冠抗病毒药VV116的文章。该文章披露到，VV116在3期非劣性临床试验中取得了良好效果。
对此，君实生物方面表示，这是NEJM发表的首个中国自主研发的新冠创新药临床试验。该研究是奥密克戎变异株流行期间首个针对中国新冠患者开展的小分子口服抗病毒药物“头对头”(非安慰剂对照的试验)III期临床研究。结果显示，研究主要终点达到设计的非劣效终点，相比PAXLOVID，VV116组的临床恢复时间更短，安全性方面的顾虑更少。
然而，仔细看过NEJM上发表的的详细内容后，一生物学专家张广(化名)和一证券人士李全(化名)都表示，VV116披露的临床试验从试验设计到研究靶点、试验终点都有着不小的问题。
具体来看试验过程，研究在2022年4月4日至5月2日新冠变异毒株Omicron期间共入组771名轻、中症新冠感染者参与者接受了随机对照多中心临床试验，分别384名和387名参与者口服了5天研究结果。
患者服用VV116和Paxlovid的恢复时间分别为4天和5天。因此研究认为，相比Paxlovid，VV116在持续临床恢复时间方面具有非劣效性。
此外，受试者的症状持续症状消退的时间和新冠病毒RNA检测转阴时间在VV116和Paxlovid之间没有显著差异。到服药第28天，两组中都没有参与者死亡或进展为重症或死亡。
从临床试验的表面上看起来，VV116的确不比Paxlovid差，但张广指出，该试验中并未有安慰剂的对照，而众所周知的是，新冠是自限性疾病，大多数人不吃药渐渐也可以缓解，如果没有安慰剂就无法衡量有效性。
“如果一部分受试者吃的是糖丸，有可能转阴时间也差不多，那能不能说糖丸对比Paxlovid也有非劣性呢?”
此外，该试验的目标是比对VV116和Paxlovid在患者获得持续缓解的需要时间，但VV116的试验入组人数中75%都是接种过新冠疫苗的人群;而Paxlovid的试验入组人群是没有打过新冠疫苗的高危人群。两者的入组人群标准不一样，很难直接比较有效性。
更为重要的是，在美国、英国，Paxlovid已经得到证实对轻中症新冠患者的效果并不好，既然是在做头对头试验，就应该对比对重症的效果。
李全补充说道，除了临床试验对象不对，试验设计也有问题。该临床试验其有两个终点，症状减轻和病毒载量下降。但病毒载量下降没有办法在临床上操作，“导致患者不舒服的是咳嗽、流鼻涕、发烧等症状，最后住院也是因为症状，而非病毒载量的高低。在临床上面，医生无法通过模拟病毒载量的高低来决定这个病人是否该出院，这是个无法操作的指标。”
其次，因为没有明确的数据标准，症状减轻也有很大的主观判断。但Paxlovid的标准是入院试验数，住院是一个可以量化的标准，其核心是防止轻症转重症。
此外，张广和李全都提到的是，该试验是单盲而非双盲。在这次试验中，受试者清楚自己吃的是Paxlovid还是VV116，而在这个过程中，受试者的心理因素也会对结论起到一定的作用。
该试验也因而无法保证服药人群不会同时服用其它的药。李全举例说到，十余年前，重庆啤酒做了一个喝酒可以让乙肝转阴的临床试验，但是机构找到了受试者本人，让其同时服用抗病毒的乙肝药物，因此如果不是随机双盲，很难保证试验不受外界条件干扰。
只有资本市场欢喜?
2022年5月，君实生物就发布公告称，VV116对比辉瑞Paxlovid早期治疗轻中度COVID-19的三期临床试验达到主要研究终点。在公告发布次日，君实生物股价暴跌，在科创板和港股价格跌幅一度分别超过15%和10%。显然，君实生物公布的这一试验结果，并未说服投资者。
而这一次披露的试验内容与去年5月发布的并未有明显区别，唯一的不同是其发表在了顶级医学期刊《新英格兰医学》上，而这次却实实在在拉动了次日君实生物20%的股价上涨。
李全表示，仔细看君实生物当天的股价变动不难分析出，君实生物在发布消息后的涨幅并非从早盘开始，而是尾盘才拉升，这明显是证券市场在参与炒作的结果。“如果该试验从一开始大家就都知道好，那应该是早盘直接涨停。”
一新冠药物相关企业的业内人士也指出，VV116从市场推广动作上很明显可以看出，君实生物在打民族牌。药物的推广动作在大众层面有很重要的意义，举例来看，Paxlovid在美国并没有大面积使用，而在中国市场上却成为了神药，跟市场推广宣传有很大关系。
再举例来看，2022年12月30日，默沙东的新冠口服药在华应急附条件批准之后，普通层面大众对其完全没有认知，还在抢辉瑞的Paxlovid，说明其不论从院内教育还是在民众推广上都没有发力。
放眼到整个局势来看，如今新冠特效药相关企业都纷纷公开了自己的特效药进程。“我的观点就是百舸争流，是骡子是马得拉出来溜溜，现在虽然竞争很强烈，但是已上市和即将获批上市的同类产品，在适用人群、适应症、使用方法上都不完全一样，在赛道上是可以作出区分度的，市场很大;但是在用药上最终还是要看能否有效果，而从头对头数据上，VV116目前来看是没有说服力的，时间窗口很短，对每一家药企来说都非常紧张，必须把握住。”上述业内人士表示。
张广还补充说道，一方面，顶级医学期刊给君实生物做了一定的背书;另一方面，在如今的中国疫情局势下，君实生物很可能也顺势“造就”了一波流量，有炒作的嫌疑，毕竟一款药占据了舆论的优势，可能对药监局的批准考量也有影响。
张广称，目前VV116也在做其它的临床试验，如果这一轮消息“预热”后，其它的临床试验可以解决该试验没有解决的问题，也有一定的价值。
但二者都表示，上了权威期刊也并不代表什么，瑞德西韦的研究也登上了顶级医学期刊，这只能说明这在国际上得到了认识，也经历了严格的审核审稿的过程。
不论资本市场的表现如何，目前的结果尚不足以支撑药物的上市。具体而言，研究没有报告VV116降低重症、病死的有效性、病毒载量数据、受试者的疫苗接种状况分层分析等一系列问题。
虽然以目前的形势来看，新冠药物仍然是一个市场前景广阔的研究方向，但针对日后VV116的发展，李全和张广却表示了截然相反的态度，李全称，从现有的结论来看，VV116并没有显示出比Paxlovid更优，因此日后补完头对头试验上市的可能性也不大。
张广却认为，在中国现有的国情下，VV116如果能够上市会有不少的市场。VV116是瑞德西韦的类似药物，而瑞德西韦的疗效在国外已有证实。此外，进口药受到的限制多，没有那么容易进入中国市场，如今Paxlovid断货就是案例。而VV116如果成功，也会占据在中国市场的特殊性从而占有市场。
不过，张广也认为，这款药的市场化风险仍然存在，如今的药物紧缺是在特殊环境下的恐慌的情绪造成的，日后疫情的高峰以及重症开始下降，再上一款新冠特效药能否占据足够大的优势也是值得讨论的，而且越来越多的新冠特效药也在中国上市，包括默克、盐野义的特效药，要先上市才能考虑后续的商业化。
10年未盈利后开启“豪赌”
君实生物成立于2012年，但至今尚未盈利，李全和张广都指出，在创新药企业中，多年不盈利是很正常的情况，重要的是要看到未来商业化的可能性，看到研发管线的成功可能性大小，成功后的市场价值有多少。
李全认为，君实生物是国内四家第一批PD-1(程序性死亡受体1，一种重要的免疫抑制分子)上市的企业之一，从这个角度来看，君实生物的管线有可圈可点的地方。
然而，张广却指出了君实生物作为创新药企业所面临的整体问题。“药物没有上市就不可能盈利，但目前可以看出创新药的资本市场不是很活跃，在大家对经济的预期并不好的前提下，未来才能赚钱的公司就受到了较大的压力。”
此外，政策也给这些创新药企带来了压力，此前创新药企业做出PD-1以后可以和国际的药企合作，但去年实际上这条路被美国食药监局“堵住”，礼来和信达的合作失败就是案例。在这样的情况下，和药企合作，未来在海外市场推广药物来分成的盈利想象空间就减少了很多。
从国内的政策局势来看，集采中，医保对创新药的支付意愿并不高，PD-1的价格被压得很低，与原先的预期有差距，在这样的情况下，PD-1原有的估值就会被大幅降低。
但君实生物的PD-1已经上市，其将大批管线转而研发新冠特效药，因为这是一个马上可以兑现的市场。李全认为，虽然这个市场本身是巨大的，但大家都没想到新冠药物的研发如此困难，创新药本身就是赌博。
君实生物最新财报显示，2022年前三季度，其实现营业收入12.18亿元，同比下滑55.18%;净利润-15.95亿元，2021年同期为-3.92亿元;扣非净利润-16.47亿元，2021年同期为-5.34亿元。数据表明，君实生物2022年前三季度亏损较往年扩大，创下历年来同期最大亏损。
此外，2013年至今净利润累计亏损额高达59.91亿元，只能依赖外部融资发展。
通过三次IPO及多次定增，君实生物股权融资金额累计达到118.47亿元，加上上市之前的一级市场融资，金额巨大，但是多年亏损依然导致其资金并不宽裕。
君实生物连年亏损，原因在于其营收根本无法覆盖刚性支出。对此，业内有观点称，君实生物完全依靠外部融资输血，公开股权融资金额超过百亿，这种发展模式难有持续性。